• ΚRAS

Το KRAS , είναι μια πρωτεΐνη η οποία στον άνθρωπο κωδικοποιείται από το KRAS γονίδιοΗ μετάλλαξη ενός γονιδίου KRAS αποτελεί ένα σημαντικό βήμα για την ανάπτυξη πολλών μορφών καρκίνου. Η πρωτείνη μετασχηματισμού στην οποία καταλήγει, εμπλέκεται σε διάφορες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα, το βλεννώδες αδένωμα, το πορογενές καρκίνωμα του παγκρέατος και τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Οι σωματικές μεταλλάξεις του KRAS βρίσκονται σε υψηλά ποσοστά σε λευχαιμίες, καρκίνο του παχέος εντέρου , καρκίνο του παγκρέατος και καρκίνο του πνεύμονα. Παρουσία άγριου-τύπου (ή φυσιολογικού) γονιδίου KRAS δεν εγγυάται ότι τα φάρμακα θα λειτουργήσουν αποτελεσματικά. Μια σειρά από μελέτες έχουν δείξει ότι το cetuximab έχει σημαντική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με mCRC όγκους φυσιολογικού τύπου KRAS. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ CRYSTAL, που δημοσιεύθηκε το 2009, ασθενείς με άγριου τύπου γονίδιο KRAS που έλαβαν Erbitux και χημειοθεραπεία εμφάνισαν ποσοστό ανταπόκρισης μέχρι και 59% σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. Ασθενείς με φυσιολογικού τύπου KRAS γονιδίου έδειξαν επίσης κατά 32% μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. EGFR θετικοί ασθενείς έχουν ένα εντυπωσιακό 60% ποσοστό ανταπόκρισης στο Tarceva. Ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα οι οποίοι είναι θετικοί σε KRAS έχουν χαμηλό ποσοστό ανταπόκρισης στο Tarceva το οποίο εκτιμάται σε 5% ή λιγότερο. Τον Ιούλιο του 2009, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ανακοίνωσε στις ετικέτες των δύο αντι-EGFR μονοκλωνικών αντισωμάτων φάρμακα panitumumab (Vectibix) και cetuximab (Erbitux)) τα οποία ενδείκνυνται για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου να συμπεριλάβουν πληροφορίες σχετικά με KRAS μεταλλάξεις.

Η άγριου τύπου KRAS κατάσταση θα μπορούσε να εντοπίσει ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου οι οποίοι είναι πιθανό να ανταποκριθούν σε cetuximab και να έχουν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση. Το cetuximab δεν θα πρέπει να προτείνεται σε ~ 40% όλων των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που έχουν το γονίδιο KRAS-μεταλλαγμένο σε κύτταρα του όγκου. Η παρουσία της KRAS μετάλλαξης σε EGFR-θετικούς καρκίνους του παχέος εντέρου μπορεί εν μέρει να εξηγήσει γιατί ένα μέρος αυτών των όγκων δεν ανταποκρίνεται στο cetuximab. Το K-ras είναι μια πρωτεΐνη G που παίζει βασικό ρόλο στο Ras/ΜΑΡΚ σηματοδοτικό μονοπάτι το οποίο βρίσκεται κάτωθι πολλών υποδοχέων αυξητικού παράγοντα, όπως ο EGFR, και εμπλέκονται στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου. Η πρόσληψη του K-ras από το ενεργοποιημένο EGFR είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση ενός καταρράκτη κινασών σερίνης-θρεονίνης από την κυτταρική επιφάνεια προς τον πυρήνα. Το Ras/MAPK μονοπάτι είναι ένα από τα πιο σημαντικά μονοπάτια κυτταρικού πολλαπλασιασμό με διέγερση της σύνθεσης της κυκλίνης D1 και της μετάλλαξης του KRAS, πρωτο-ογκογονιδίου, τα οποία βρίσκονται στο 36% των καρκίνων του παχέος εντέρου, οδηγώντας στην ενεργοποίηση αυτού του μονοπατιού. Κατά συνέπεια, ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του EGFR, η παρουσία μιας μετάλλαξης KRAS, συνδέεται με ενεργοποίηση του Ras/ΜΑΡΚ μονοπατιού, που οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των κυττάρων που δεν μπορεί να αναστέλλεται σημαντικά από το cetuximab που δρα προς την αντίθετη κατεύθυνση της KRAs πρωτεΐνης. KRAS μετάλλαξη σχετίζεται με την αντίσταση σε cetuximab και μικρότερη επιβίωση σε EGFR-θετικούς ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που έλαβαν αυτή τη θεραπεία. Έτσι, μετάλλαξη του KRAS μπορεί να επιτρέψει τον εντοπισμό των ασθενών που είναι πιθανό να ωφεληθούν από cetuximab και να αποφευχθεί μια δαπανηρή και δυνητικά τοξική διαχείριση αυτής της θεραπείας σε ασθενείς χωρίς ανταπόκριση. Το K-ras συχνά μεταλλάσσεται σε πολυάριθμους τύπους όγκων (π.χ. 40% αδενοκαρκινωμάτων του παχέος, 75% των καρκινωμάτων του παγκρέατος). Ανίχνευση των K-ras μεταλλάξεων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου.

• BRAF

Το BRAF είναι ένα ανθρώπινο γονίδιο το οποίο φτιάχνει την πρωτεΐνη BRAF. Η BRAF πρωτεΐνη εμπλέκεται στην αποστολή σημάτων στο εσωτερικό των κυττάρων, τα οποία εμπλέκονται στη διαδικασία την κυτταρική ανάπτυξη Ορισμένες άλλες κληρονομικές BRAF μεταλλάξεις μπορεί να προκαλέσουν γενετικές ανωμαλίες. Έχουν αναπτυχθεί φάρμακα καθοδηγούμενα από το BRAF για τη θεραπεία του καρκίνου. Μεταλλάξεις στο BRAF γονίδιο μπορεί να προκαλέσουν ασθένεια με δύο τρόπους. Πρώτον οι μεταλλάξεις που μπορεί να κληρονομηθούν και να προκαλέσουν γενετικές ανωμαλίες. Δεύτερον οι μεταλλάξεις που μπορεί να εμφανιστούν αργότερα στη ζωή και να προκαλέσουν καρκίνο ως ογκογονίδιο.Μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου έχουν βρεθεί σε καρκίνους συμπεριλαμβανομένου του non-Hodgkin λέμφωμα , καρκίνο του παχέος εντέρου , το κακοήθες μελάνωμα , το θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς , τον μη κυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. Η V600E μετάλλαξη του BRAF γονιδίου έχει συσχετισθεί με λευχαιμία των τριχωτών κυττάρων Hairy Cell Leukemia σε πολλές μελέτες.Πάνω από 30 μεταλλάξεις του BRAF γονιδίου που έχουν συσχετισθεί με ανθρώπινους καρκίνους έχουν εντοπισθεί. Η συχνότητα των μεταλλάξεων BRAF ποικίλουν ευρέως σε ανθρώπινους καρκίνους από πάνω από 80% σε μελανώματα και σπίλους , σε μόλις 0-18% σε άλλους όγκους , όπως 1-3% σε καρκίνο του πνεύμονα και 5% σε καρκίνο του παχέος εντέρου.

• PI3K

Η Κινάση 3 της Φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης (PI 3-κινάσες ή PI3Ks) ανήκει μια οικογένεια ενζύμων που εμπλέκονται σε κυτταρικές λειτουργίες όπως η κυτταρική ανάπτυξη, ο πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση, η κινητικότητα, η επιβίωση και η ενδοκυτταρική επικοινωνία, οι οποίες με τη σειρά τους εμπλέκονται στον καρκίνο. PI 3-κινάσες έχουν συνδεθεί σε μια εξαιρετικά ανομοιογενή ομάδα των κυτταρικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής ανάπτυξης, τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, την κινητικότητα, την επιβίωση και την ενδοκυτταρική επικοινωνία. PI 3-κινάσες είναι επίσης η βασική συνιστώσα ενός σηματοδοτικού μονοπατιού της ινσουλίνης. Ως εκ τούτου, υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για το ρόλο των PI 3-κινασών σηματοδότησης σε σακχαρώδη διαβήτη. Η κατηγορία Α ΡΙ 3-κινάση p110α είναι μεταλλαγμένη σε πολλές μορφές καρκίνου. Πολλές από αυτές τις μεταλλάξεις προκαλούν την κινάση να είναι πιο δραστήρια. Ως εκ τούτου, η δραστηριότητα της PI 3-κινάσης συμβάλλει σημαντικά στον κυτταρικό μετασχηματισμό και την ανάπτυξη του καρκίνου.

http://jco.ascopubs.org/content/28/6/1075.full

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3142564/

• EGFR
• JAK2
• C-KIT