• ΕSR1α (οιστρογόνων)

Οι υποδοχείς οιστρογόνου είναι μια ομάδα πρωτεϊνών που βρίσκονται στο εσωτερικό των κυττάρων. Αυτοί είναι υποδοχείς που ενεργοποιούνται από τα hormone οιστρογόνα ( 17β-οιστραδιόλη Υπάρχουν δύο διαφορετικές μορφές του υποδοχέα οιστρογόνου, που συνήθως αναφέρεται ως α και β που η καθεμία κωδικοποιείται από ένα ξεχωριστό γονίδιο ( ESR1 και ESR2 , αντίστοιχα). Οι υποδοχείς οιστρογόνων υπερ-εκφράζονται σε περίπου 70% των περιπτώσεων καρκίνος του μαστού , οι οποίες αναφέρονται και ως «ER-θετικοί’’. Δύο υποθέσεις έχουν προταθεί για να εξηγήσουν γιατί αυτό προκαλεί καρκινογένεση , και τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι συμβάλλουν και οι δύο μηχανισμοί:

Ø Πρώτον, η σύνδεση των οιστρογόνων στον υποδοχέα οιστρογόνου ER διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των μαστικών κυττάρων , με αποτέλεσμα την αύξηση στην κυτταρική διαίρεση και αντιγραφή του DNA , οδηγώντας σε μεταλλάξεις.

Ø Δεύτερον, ο μεταβολισμός των οιστρογόνων παράγει γενοτοξικά απόβλητα.

Το αποτέλεσμα και των δύο μεθόδων είναι η διαταραχή του κυτταρικό κύκλο , απόπτωση και η επιδιόρθωση του DNA και κατά συνέπεια, ο σχηματισμός όγκων. Διαφορετικές εκδοχές του γονιδίου ESR1 έχουν εντοπιστεί (με μονο-νουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς ) και συνδέονται με διαφορετικούς κινδύνους ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Οιστρογόνα και υποδοχείς οιστρογόνων έχουν επίσης εμπλακεί στον καρκίνος του μαστού , καρκίνο των ωοθηκών , καρκίνο του παχέος εντέρου , καρκίνο του προστάτη και στον καρκίνο του ενδομητρίου . Περίπου τα δύο τρίτα των καρκίνων του μαστού είναι ESR1-θετικά. Η πρόσδεση των οιστρογόνων στο ESR1 δεν είναι μόνο ένας ρυθμιστής κλειδί για τη φυσιολογική ανάπτυξη και διαφοροποίηση του μαστικού αδένα, είναι επίσης ένα βασικό στοιχείο για την κακοήθη πρόοδο του καρκίνου του μαστού. Δηλαδή η ανάπτυξη του ESR1 που εκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα του μαστού διεγείρεται από οιστρογόνο, το οποίο με τη σειρά του το καθιστά προσιτό σε ενδοκρινικές στρατηγικές θεραπείας , ενώ οι καρκίνοι του μαστού που δεν εκφράζουν ESR1 εμφανίζουν πρωτογενή αντίσταση στη θεραπεία της ενδοκρινούς λειτουργίας. Συνεπώς, η παρουσία του ESR1 συσχετίζεται με αυξημένη επιβίωση της νόσου και μια καλύτερη πρόγνωση όταν συγκρίνεται με ESR1-αρνητικούς καρκίνους του μαστού. Ενώ κατά τη στιγμή της διάγνωσης έως το ένα τρίτο των καρκίνων του μαστού είναι ESR1 αρνητικοί, αρκετοί καρκίνοι που είναι αρχικά θετικοί ESR1 χάνουν το ESR1 κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του όγκου και συνεπώς πλέον δεν ανταποκρίνονται σε ενδοκρινική θεραπεία η οποία είχε σχεδιαστεί για να μπλοκάρει τη λειτουργία του ESR1 . Η ανάπτυξη του όγκου είναι ανεξάρτητη του οιστρογόνου σε περίπου στο ένα τρίτο όλων των καρκίνων του μαστού, η οποία καθιστά αυτούς τους ασθενείς να μην ανταποκρίνονται στην ορμονοθεραπεία. Αυτή η έλλειψη ανταπόκρισης στην ορμονοθεραπεία μπορεί να εξηγηθεί με την απουσία του άλφα υποδοχέα οιστρογόνου (ESR1). Η επανέκφραση του γονιδίου ESR1 μέσω επιγενετικών ρυθμιστών όπως DNA μεθυλοτρανσφεράση αναστολέων και/ή αναστολέων των αποακετυλασών των ιστονών επαναφέρει την ευαισθησία στην ταμοξιφαίνη σε αρνητικά ESR1 κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού και ανοίγει νέους ορίζοντες θεραπείας σε ασθενείς που προηγουμένως σχετίζονταν με κακή πρόγνωση. Η Ριμπαβιρίνη (Ribavirin) και τα ανάλογά της θα μπορούσαν να ανοίξουν το δρόμο για νέα μεταγραφικά ερευνητικά προγράμματα που έχουν ως στόχο την αποκατάσταση της επανέκφρασης των γονιδίων του ESR1 και επομένως, την ευαισθησία στην ταμοξιφαίνη με βάση στρατηγικές θεραπείας ενδοκρινών αδένων.

• PgR (προγεστερόνης)

O υποδοχέας της προγεστερόνης (PgR, επίσης γνωστή ως NR3C3 ή πυρηνικός υποδοχέας της υποοικογένειας 3, ομάδας Γ, μέλος 3), είναι μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στο εσωτερικό των κυττάρων. Ενεργοποιείται από την στεροειδή ορμόνη, προγεστερόνη. Στη δεκαετία του 1970, για πρώτη φορά υπέθεσαν ότι ο PgR μπορεί να παρέχει πρόσθετες πληροφορίες για να προβλεφθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν σε ορμονική θεραπεία. Ο PgR συντίθεται από τα καρκινικά κύτταρα που έχουν διεγερθεί από οιστρογόνα, μέσω μιας αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα οιστρογόνων ER. Στη θεωρία, η παρουσία του PgR μπορούσε να είναι ένας καλύτερος δείκτης της ορμονικής εξάρτησης σε σχέση με τον ER επειδή ο ER μπορεί να είναι παρών, αλλά δεν είναι λειτουργικός σε μερικούς ασθενείς. Η παρουσία και των δύο ER και PgR ήταν ένας ισχυρότερος δείκτης για την παροχή της ανοσοενισχυτικής ενδοκρινικής θεραπείας από ό, τι μόνο του ο ER. Ασθενείς με ER-θετικούς/PgR-θετικούς όγκους είχαν μία σημαντική βελτίωση στην πρόγνωση μετά από θεραπεία με έκδοχο ταμοξιφαίνη, είτε για 2 ή 5 έτη, σε σύγκριση με ασθενείς με όγκους ER-θετικούς/PgR-αρνητικούς. PgR κατάσταση προστιθέμενη στο καθεστώς ER βελτιώνει σημαντικά την ακρίβεια της πρόβλεψης της ενδοκρινικής ανταπόκρισης του πρωτοπαθούς όγκου.